Hacia la navegación del hipocampo para el cerebro | Grupo separador de gravedad Co., Ltd

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 14021 (2023) Citar este artículo

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Las sillas de ruedas automáticas controladas directamente por la actividad cerebral podrían proporcionar autonomía a personas gravemente paralizadas. Los enfoques actuales se basan principalmente en medidas no invasivas de la actividad cerebral y traducen órdenes individuales en movimientos de silla de ruedas. Por ejemplo, un movimiento imaginado de la mano derecha haría girar la silla de ruedas hacia la derecha. Ninguna investigación ha investigado la decodificación de procesos cognitivos de orden superior para lograr el control de la silla de ruedas. Imaginamos una prótesis neuronal invasiva que podría proporcionar información para el control de la silla de ruedas al decodificar la intención de navegación a partir de las señales del hipocampo. La navegación se ha investigado ampliamente en registros del hipocampo, pero no para el desarrollo de prótesis neuronales. Aquí mostramos que es posible entrenar un decodificador para clasificar velocidades de movimiento virtual a partir de señales del hipocampo registradas durante una tarea de navegación virtual. Estos resultados representan el primer paso hacia la exploración de la viabilidad de una BCI invasiva del hipocampo para el control de sillas de ruedas.

Millones de personas sufren parálisis: la incapacidad de mover alguna parte de su cuerpo1. En las formas más graves de parálisis, por ejemplo, la cuadriplejía, los individuos experimentan una pérdida de control de sus brazos, piernas y torso. La parálisis puede ser el resultado de varias enfermedades, como lesiones de la médula espinal, mielitis transversa, esclerosis múltiple, polio y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Estos pacientes requieren asistencia de familiares y profesionales sanitarios. Dado que la capacidad de interactuar de forma independiente con el entorno se asocia positivamente con la satisfacción con la vida2, es imperativo desarrollar soluciones para brindar independencia a quienes padecen parálisis grave.

Las interfaces cerebro-computadora (BCI) permiten la comunicación entre humanos y computadoras sin necesidad de movimiento muscular mediante la decodificación de señales neuronales3. En los últimos años, los investigadores han demostrado el potencial de BCI para ayudar a varios grupos de pacientes4. Un estudio encuestó a personas con ELA y descubrió que el control de brazos robóticos y sillas de ruedas era la máxima prioridad en lo que respecta al desarrollo de BCI5. Ha habido grandes avances hacia el desarrollo de prótesis robóticas de brazo6. El control de la silla de ruedas, por otro lado, ha recibido menos atención por parte de los investigadores, especialmente utilizando medidas invasivas de la actividad cerebral.

Los enfoques de BCI no invasivos, como los que utilizan electroencefalografía (EEG), se benefician de ser de bajo riesgo ya que registran la actividad cerebral desde fuera del cuero cabelludo. Sin embargo, al hacerlo, estos enfoques comprometen en gran medida la calidad de la señal, la resolución espacial y/o la resolución temporal7. Debido a estas limitaciones, la BCI basada en EEG para el control de sillas de ruedas no ha logrado avances importantes en los últimos años.

Muchos enfoques que utilizan EEG dependen directa o indirectamente del movimiento ocular y del parpadeo8,9,10, traduciéndolos en comandos direccionales simples. El movimiento ocular y el parpadeo no son factibles para muchos pacientes con ELA4. Además, limitar el movimiento ocular durante la navegación sería inconveniente y dificultaría las interacciones sociales. Otros métodos se basan en la decodificación de tareas mentales o imágenes para indicar el movimiento previsto11,12,13,14. Por ejemplo, imaginar una rotación mental o un movimiento de la mano izquierda para girar a la izquierda. Si bien el uso de este método puede proporcionar una alta precisión, la velocidad a la que transfieren información es demasiado lenta para un uso seguro de la silla de ruedas. Una BCI invasiva que aproveche la intención de navegación orientada a objetivos puede proporcionar la información necesaria para un control preciso, seguro e intuitivo de la silla de ruedas. Las interfaces cerebro-computadora que decodifican procesos cognitivos de orden superior pueden proporcionar a las personas con parálisis una información intuitiva para controlar dispositivos externos, promoviendo así la independencia.

La mayor relación señal-ruido, la resolución temporal y la precisión espacial de las señales registradas de forma invasiva pueden permitir el desarrollo de un mejor control de la silla de ruedas. Hasta ahora, todas las investigaciones de las que tenemos conocimiento se han realizado con primates no humanos. Algunos estudios han utilizado paradigmas BCI basados en joystick para el control de sillas de ruedas15,16. Los movimientos de la mano se decodificaron a partir de neuronas motoras primarias de la corteza mientras el mono usaba un joystick para controlar una silla de ruedas. Rajangam et al.17, por otro lado, demostraron la capacidad de los monos rhesus para controlar una silla de ruedas basándose en señales neuronales invasivas sin utilizar un paradigma de joystick. Este es un paso importante ya que muchas personas paralizadas no podrán utilizar un joystick para entrenar a los clasificadores BCI. Utilizando grabaciones grupales en áreas premotoras y sensoriomotoras, los monos pudieron controlar el movimiento de rotación y traslación de una silla de ruedas para alcanzar su objetivo. Este enfoque es prometedor ya que se basó en poblaciones de neuronas sintonizadas para el desplazamiento de todo el cuerpo. Sin embargo, este enfoque decodificaba órdenes de movimiento individuales emitidas continuamente, en lugar de decodificar trayectorias planificadas de alto nivel.

Los BCI basados en la decodificación de procesos cognitivos de nivel superior pueden proporcionar un control BCI intuitivo y flexible al no requerir la entrada continua de comandos de movimiento. La decodificación de los procesos cognitivos enfrenta muchos desafíos, pero los investigadores han tenido éxito en decodificar los procesos relacionados con las decisiones (ver 18). Además, Mussalam et al.19 decodificaron representaciones de objetivos de nivel superior de regiones asociadas con el alcance mediante conjuntos de electrodos. De particular relevancia es el hecho de que los investigadores han tenido gran éxito al decodificar procesos relacionados con la navegación en el hipocampo de los roedores. Brown y cols. utilizaron la actividad de la población neuronal para decodificar una predicción precisa de la posición bidimensional de un roedor dentro de su entorno20. Agarwal et al.21 ampliaron este hallazgo al mostrar que la autoubicación se puede descodificar mediante actividad de picos y LFP. Además, los investigadores han tenido éxito en decodificar trayectorias planificadas22.

Si bien existe una gran cantidad de investigaciones que demuestran la decodificación de información de posición y navegación del hipocampo en roedores, pocos estudios han explorado lo que se puede decodificar del hipocampo humano. Se ha demostrado que la potencia de las oscilaciones de baja frecuencia aumenta con la velocidad del movimiento en un entorno virtual23. Vass et al.24 informaron de una decodificación exitosa de la distancia de teletransportación durante una tarea de navegación virtual. Otro estudio utilizó grabaciones de microelectrodos para decodificar información de objetivos de navegación de fases de picos de estructuras del lóbulo temporal medial, incluido el hipocampo25. Otro estudio utilizó una red neuronal para decodificar la velocidad de movimiento del mundo real desde el hipocampo. Utilizando un grupo de pacientes poco común con electrodos intracorticales inalámbricos implantados en el hipocampo, Aghajan et al. Pudieron registrar movimientos ambulatorios en el mundo real mientras registraban la actividad neuronal26. Rastrearon la velocidad de los participantes mientras se les indicaba que caminaran a un ritmo lento o rápido. Utilizaron una red neuronal para predecir el 30% superior y más lento de las velocidades de movimiento basándose en datos espectrales.

Se necesitan más investigaciones para determinar qué características de navegación pueden decodificarse a partir de la actividad del hipocampo humano. En el presente estudio, evaluamos hasta qué punto la velocidad del movimiento virtual puede decodificarse a partir de la actividad del hipocampo registrada de forma invasiva. La actividad del hipocampo se registró durante una tarea de navegación virtual controlada por un teclado en tres pacientes. En la parte principal de esta tarea, los participantes condujeron un automóvil a tres lugares diferentes (playa, bosque, ciudad) para dejar un paquete, que debían recuperar nuevamente en la siguiente prueba (Fig. 1). Luego se entrenaron decodificadores para clasificar la velocidad virtual a partir de la actividad theta y gamma. Mostramos que, para los tres pacientes, un clasificador puede discriminar entre velocidades de movimiento virtual lentas y rápidas. Además, mostramos que un clasificador puede discriminar entre niveles de velocidad más finos.

Tarea de Navegación Virtual. (a) La vista del participante mientras navega por el entorno forestal; (b) Vista desde arriba del medio ambiente; presentado a los participantes al principio. La posición inicial está indicada por la X roja; (c) Esquema que muestra la estructura de la tarea.

Además de nuestro enfoque en decodificar la actividad del hipocampo para posibles aplicaciones en el control de sillas de ruedas para personas paralizadas, reconocemos la importancia de explorar otros métodos para el control asincrónico en tiempo real de objetos de juegos virtuales, brazos robóticos y otros dispositivos de asistencia. Existen varios estudios invasivos y no invasivos que han demostrado la viabilidad de dicho control (ver 4). Nuestro estudio tiene como objetivo contribuir a este creciente cuerpo de literatura examinando el potencial de la actividad del hipocampo para el control de BCI en un contexto de navegación virtual, sentando las bases para futuras investigaciones en el desarrollo de soluciones BCI más intuitivas y efectivas.

Los poderes theta y gamma de los contactos del hipocampo se utilizaron como características en todos los métodos de decodificación. Utilizando un análisis discriminante lineal (LDA), pudimos clasificar el 10% de las velocidades más rápidas y más lentas por encima del nivel de probabilidad para todos los participantes (Fig. 2). Para todos los pacientes, se utilizó en la clasificación un número igual de muestras de alta y baja velocidad. Para P01, hubo 164 muestras cada una para velocidades lentas y rápidas; para P02, hubo 179 muestras cada una para velocidades lentas y rápidas; y para P03, hubo 263 muestras cada una para velocidades lentas y rápidas. Se utilizó un método de remuestreo de arranque para determinar el valor significativo del área bajo la curva (AUC) (consulte la sección "Métodos"). Para los tres participantes, los valores de AUC estuvieron significativamente por encima del azar (p <0,05) cuando se utilizaron características theta y gamma combinadas con un AUC de 0,72, 0,66 y 0,62 respectivamente.

Curva ROC para el 10% superior e inferior de las velocidades. Gráfico de la República de China que muestra la clasificación del 10% superior e inferior de las velocidades. El área bajo la curva (AUC) de cada paciente se muestra en la parte inferior derecha.

Luego analizamos qué tan bien el decodificador podía realizar clasificaciones binarias entre velocidades de movimiento virtual graduadas para el paciente uno. Siete de cada diez clasificaciones pasaron la prueba de significancia (Fig. 3). Además, encontramos una correlación significativa entre la diferencia de velocidad entre las clases comparadas y la precisión de decodificación (r(10) = 0,79, p = 0,006), lo que demuestra que una mayor separación entre los rangos de velocidad conduce a una mayor precisión.

AUC para clasificaciones binarias de contenedores de velocidad en el paciente uno. Matriz que muestra los resultados de la clasificación binaria entre grupos de velocidades. Cada cuadrado muestra el valor AUC resultante de la clasificación de las velocidades etiquetadas en la fila y columna correspondiente. Valores AUC significativamente por encima del azar marcados con un asterisco; La corrección de comparaciones múltiples se realizó con la prueba maxT.

Hasta donde sabemos, somos los primeros en demostrar que la velocidad del movimiento se puede decodificar a partir de theta del hipocampo humano utilizando una tarea de navegación virtual. La decodificación del 10% de las velocidades más rápidas frente a las más lentas dio como resultado una precisión de decodificación significativa. Estos hallazgos amplían los resultados anteriores que muestran que las velocidades de movimiento lentas y rápidas pueden decodificarse durante el movimiento ambulatorio en el mundo real26. Además, pudimos clasificar entre amplios grupos de velocidad. Estos hallazgos sugieren que es posible decodificar un rango de velocidades a partir de la actividad del hipocampo. Además, las mayores diferencias entre las clases de velocidad condujeron a una mejor clasificación.

A diferencia de los diseños de sillas de ruedas convencionales basados en EEG que solo admiten un control discreto, nuestra metodología ofrece una ventaja potencial al proporcionar una decodificación continua de la velocidad del movimiento. La decodificación de estados discretos puede ser insuficiente para generar trayectorias continuas y que varían suavemente y que pueden cambiar en cualquier momento. Por el contrario, nuestro estudio tiene como objetivo decodificar la velocidad del movimiento continuo en tiempo real desde el hipocampo, una característica que no se había intentado previamente en el contexto del control de BCI. La incorporación de la velocidad de movimiento decodificada puede ayudar en el desarrollo de métodos de control de sillas de ruedas BCI eficaces y seguros.

Debido al diseño naturalista de la tarea, nuestro conjunto de datos no está perfectamente equilibrado en términos del tiempo invertido a distintas velocidades. Además, la velocidad del movimiento podría estar interconectada con otros factores durante la conducción, como la intensidad de los giros. Si bien nuestro objetivo es decodificar directamente el comportamiento de navegación, se puede lograr una alta precisión de decodificación utilizando señales secundarias como imágenes motoras o el paradigma de neurofeedback4. Para mejorar el rendimiento, futuras investigaciones deberían explorar cómo otras características pueden mejorar la precisión de la decodificación de la velocidad del movimiento virtual; por ejemplo, al incluir características neuronales y ubicaciones cerebrales adicionales. Para evaluar la viabilidad de utilizar este método en BCI, es importante evaluar qué otras características de navegación de orden superior, como la dirección y la autoubicación, pueden decodificarse a partir de registros de EEG humanos, así como si dichas características pueden decodificarse a partir de Navegación imaginada.

Estos resultados representan el primer paso hacia la exploración de la viabilidad de utilizar señales del hipocampo, medidas con electrodos de profundidad intracraneales, para una prótesis neural de navegación. Esta línea de investigación algún día podría beneficiar enormemente a quienes sufren parálisis, por ejemplo, permitiendo el desarrollo de un BCI cognitivo basado en el hipocampo para el control de sillas de ruedas.

A tres participantes (una mujer, dos hombres, 24, 26 y 46 años de edad) con epilepsia farmacorresistente se les implantaron electrodos EEG en el Centro Médico de la Universidad de Maastricht (Fig. 4). Estos pacientes no experimentaron parálisis ni alteraciones motoras significativas. La elección de los participantes con epilepsia en este estudio fue aprovechar la oportunidad de las grabaciones sEEG en un entorno clínico como prueba de concepto para decodificar la actividad del hipocampo relacionada con la navegación. Este estudio no pretende proporcionar beneficios inmediatos a los pacientes con epilepsia, sino más bien sentar las bases para posibles aplicaciones futuras en pacientes con parálisis o deficiencias motoras. Las ubicaciones de implantación se basaron únicamente en la evaluación clínica y se confirmaron mediante tomografía computarizada posterior a la implantación.

Lugares de implantación de SEEG. Electrodos insertados mediante implantación guiada estereotácticamente. Ubicaciones de los electrodos superpuestas sobre el cerebro reconstruido del paciente a partir de resonancia magnética.

La implantación de electrodos de estereoelectroencefalografía (sEEG) se ha utilizado para tratar la epilepsia y los riesgos asociados con el procedimiento se han revisado sistemáticamente27. En casos de epilepsia refractaria, se ha demostrado que los beneficios de la implantación de EEG para el control de las convulsiones superan los riesgos asociados. De manera similar, creemos que para los pacientes que experimentan parálisis, la posibilidad de recuperar la capacidad de moverse mediante el uso de un BCI del hipocampo también podría superar los riesgos asociados con el procedimiento de implantación. Es importante señalar que los pacientes de nuestro estudio recibieron los implantes EEG con el objetivo principal de tratar su epilepsia y no con el fin de controlar la BCI. El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión de Ética Médica del Centro Médico de la Universidad de Maastricht y la comisión local del Centro de Epilepsia Kempenhaeghe. Los pacientes dieron su consentimiento informado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Después de la implantación de los electrodos, el paciente fue trasladado a la unidad de monitorización de epilepsia del Centro de Epilepsia Kempenhaeghe.

A todos los pacientes se les implantaron electrodos bilaterales en el hipocampo. Todos los electrodos eran electrodos DIXI MicroDeep (DIXI Medical, Francia). Los electrodos tenían un diámetro de 0,8 mm, una longitud de contacto de 2 mm y una distancia entre contactos de 1,5 mm. Se utilizó un amplificador Micromed para registrar los datos (Micromed, Italia, frecuencia de muestreo de 1024 Hz). Los contactos estaban referenciados a un contacto de materia blanca común. Los datos neuronales y de tareas se sincronizaron a través de LabStreamingLayer28.

Se registraron conjuntamente la resonancia magnética cerebral (IRM) de tres teslas preoperatoria y la tomografía computarizada (TC) posoperatoria. Luego se utilizó un paquete Python de código abierto para identificar y etiquetar las ubicaciones de los electrodos dentro del hipocampo29. Los participantes tenían 11, 5 y 7 contactos dentro del hipocampo derecho y 3, 5 y 4 contactos en el hipocampo izquierdo, respectivamente.

Los participantes jugaron un videojuego de navegación para conductores de reparto en tercera persona en una computadora portátil en su habitación del hospital. Se utilizó un entorno virtual porque el paciente estaba confinado a su cama de hospital durante la tarea. El juego se creó a medida utilizando la plataforma de desarrollo de juegos Unity 3D (Unity Technologies, San Francisco, CA). El paciente utilizó el teclado del portátil, con las teclas arriba/abajo controlando la velocidad del coche y las teclas derecha/izquierda controlando la dirección de giro, para conducir a través del entorno virtual tridimensional (Fig. 1a). La velocidad de movimiento virtual se refiere a la velocidad a la que el vehículo virtual atraviesa el entorno. Como el vehículo permanece centrado en la pantalla, la velocidad está determinada por el movimiento del entorno, lo que proporciona una percepción de desplazamiento. Mientras se presionaba la tecla de avance, el vehículo aceleraba a un ritmo constante antes de alcanzar la velocidad máxima. Es importante destacar que esto significa que no hay más pulsaciones de teclas durante velocidades rápidas que durante velocidades lentas. Si el paciente giraba mientras conducía demasiado rápido, el automóvil se volcaba y se reorientaba después de un breve retraso, lo que influía en el participante para regular su velocidad. Además de la velocidad, el entorno y la tarea se diseñaron para probar si es posible decodificar varias características, incluida la dirección, la distancia recorrida, la distancia desde los límites, las señales visuales, la autoubicación, la ruta y la planificación de la navegación.

El entorno virtual constaba de un circuito central con acceso a tres zonas visualmente distintas: un bosque, una ciudad y un lago. La vista de las tres zonas ambientales se obstruyó mientras se encontraban en la carretera central para alentar a los participantes a confiar en su mapa cognitivo interno, en lugar de simplemente responder a estímulos visuales. Primero, al participante se le presentaron los controles del teclado y se le mostró una vista de arriba hacia abajo del entorno (Fig. 1B). Luego, a los participantes se les dio tiempo ilimitado para explorar libremente y familiarizarse con el entorno y los controles (172, 318 y 224 s, respectivamente). Luego se les presentaron las instrucciones de la tarea. Posteriormente, la tarea principal consistió en doce pruebas, cada una de las cuales contenía dos fases: dejar y recoger (652, 559 y 1079 s, respectivamente). El automóvil se restableció a la posición inicial al inicio de cada fase (Fig. 1B, 'X' roja). Durante la fase de entrega, se pidió al paciente que dejara un paquete en una de tres zonas seleccionadas al azar. El paquete se dejaba automáticamente después de una distancia corta o larga al ingresar a la zona objetivo, independientemente del camino que eligieran tomar. Luego, durante la fase de recogida, se le indicó al paciente que navegara hasta la ubicación del paquete que dejó en la fase de entrega anterior. Al llegar al paquete, el paciente recibió puntos según tomó la ruta óptima y fue reiniciado a la siguiente fase de entrega.

La tendencia lineal se eliminó de las señales de sEEG durante una sesión determinada. Para utilizarla en análisis de decodificación, se extrajo la potencia dinámica en las frecuencias theta (4–8 Hz) y gamma (52–99 Hz). Se utilizaron un filtro no causal de fase cero (de dos pasos hacia adelante y hacia atrás) de parada de banda de Butterworth y una transformada de Hilbert para lograr señales de potencia continua.

Se eligieron estas bandas porque se sabe que la banda theta contiene información sobre los procesos de navegación y la banda gamma se parece mucho al conjunto de picos30, que también podría proporcionar información localizada sobre los procesos del hipocampo. La potencia espectral y la velocidad de conducción se dividieron en intervalos de un segundo con una superposición de medio segundo calculando la media de cada intervalo. De esta forma, a cada ventana de actividad neuronal se le asignó el valor de velocidad correspondiente. Luego, las potencias theta y gamma se transformaron logarítmicamente y se puntuaron con z en las ventanas temporales.

Para cada participante, se entrenó y probó un clasificador separado, utilizando un esquema de validación cruzada diez veces realizado dentro de los datos de cada participante. En este método, 9/10 de los datos se utilizan para ajustar el modelo y el 1/10 restante se utiliza para la evaluación. Esto se repite hasta que cada muestra se usó para la prueba exactamente una vez. Para clasificar las velocidades de movimiento se utilizaron análisis discriminantes lineales (LDA)31. Se eligió LDA debido a su resiliencia frente a conjuntos de datos desequilibrados32. Utilizamos la regularización de la contracción con el parámetro de contracción determinado por el procedimiento analítico descrito en 33.

El rendimiento del clasificador se evaluó trazando curvas de características operativas del receptor (ROC) y calculando el área correspondiente bajo la curva (AUC)34. Para determinar si el rendimiento del clasificador estaba por encima del nivel de probabilidad, se empleó un método de remuestreo de arranque para estimar la distribución de la hipótesis nula. En este método, las etiquetas se cambiaron 1000 veces y los datos se volvieron a analizar utilizando LDA; Luego se calcularon las AUC para cada replicación. Se utilizó el cambio de datos, en lugar de barajar, para tener en cuenta la autocorrelación temporal entre los datos neuronales y de velocidad. Las AUC que quedaron fuera del intervalo de confianza del 95% basado en la hipótesis nula se consideraron significativas después de corregir comparaciones múltiples utilizando la prueba maxT35).

Para decodificar velocidades de movimiento virtual lentas y rápidas, las señales neuronales se etiquetaron como lentas (el 10% más lento de las velocidades de movimiento virtual) o rápidas (el 10% más rápido de las velocidades de movimiento virtual). Las señales neuronales incluían energía theta y gamma de los contactos ubicados dentro del hipocampo. Luego se entrenó un clasificador LDA para clasificar un rango de velocidades de movimiento virtual. Para este análisis, los datos de velocidad se discretizaron en cinco categorías de velocidad de movimiento virtual, cada una de las cuales incorpora diez unidades de velocidad (por ejemplo, 10 a 20 unidades/segundo, 20 a 30 unidades/segundo, etc.). Luego realizamos diez clasificaciones binarias para cada combinación de clases de velocidad.

Datos disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

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Descargar referencias

Este trabajo recibió financiación a través del proyecto de investigación "Decodificación del habla en SEEG (DESIS)" con el número de proyecto VI.Veni.194.021, que fue financiado por el Consejo Holandés de Investigación (NWO).

Universidad de Maastricht, Universiteitssingel 50, 6299 ER, Maastricht, Países Bajos

Jeremy Saal, Maarten Christiaan Ottenhoff, Pieter L. Kubben, Sófocles Goulis y Christian Herff

Universidad de California, San Francisco, 675 Nelson Rising Ln, San Francisco, CA, 94158, EE. UU.

Jeremy Saal

Centro Académico de Epileptología Kempenhaeghe/MUMC, Kempenhaeghe, Heeze, Países Bajos

Albert J. Colón y Johannes P. van Dijk

Universidad de la Commonwealth de Virginia, Richmond, VA, EE. UU.

Dean J. Krusienski

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JS, DJK, AJC, PLK, CH diseñaron el experimento, JS implementó el experimento. CH, MCO, DJK, JPD registraron los datos. JS y CH analizaron los datos, CH supervisó la investigación. JS escribió el manuscrito. Todos los autores proporcionaron aportes al manuscrito.

Correspondencia con Jeremy Saal o Christian Herff.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Saal, J., Ottenhoff, MC, Kubben, PL et al. Hacia la navegación del hipocampo para interfaces cerebro-computadora. Informe científico 13, 14021 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40282-7

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Recibido: 27 de enero de 2023

Aceptado: 08 de agosto de 2023

Publicado: 28 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40282-7

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