Una técnica de aprendizaje profundo basada en redes convolucionales temporales separables para descubrir medicamentos antivirales

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13722 (2023) Citar este artículo

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Un número alarmante de muertes provocadas por la pandemia de COVID-19 ha obligado a la comunidad científica a acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos terapéuticos. En este sentido, la colaboración entre científicos biomédicos y expertos en inteligencia artificial (IA) ha dado lugar al desarrollo de una serie de herramientas in silico para el cribado inicial de moléculas terapéuticas. Todos los organismos vivos producen péptidos antivirales (AVP) como parte de su primera línea de defensa contra los virus invasores. El modelo Deep-AVPiden propuesto en este artículo y su correspondiente aplicación web, implementada en https://deep-avpiden.anvil.app, es un esfuerzo por descubrir nuevas AVP en proteomas de organismos vivos. Además de Deep-AVPiden, también se ha desarrollado un modelo computacionalmente eficiente llamado Deep-AVPiden (DS) utilizando la misma red subyacente pero con convoluciones separables por puntos. Los modelos Deep-AVPiden y Deep-AVPiden (DS) muestran una precisión del 90% y 88%, respectivamente, y ambos tienen una precisión del 90%. Además, los modelos propuestos se compararon estadísticamente mediante la prueba t de Student. Al comparar los modelos propuestos con los clasificadores de última generación, se encontró que son mucho mejores que ellos. Para probar el modelo propuesto, identificamos algunas AVP en las proteínas de defensa natural de plantas, mamíferos y peces y descubrimos que tienen una similitud de secuencia apreciable con algunos péptidos antimicrobianos validados experimentalmente. Estas AVP pueden sintetizarse químicamente y probarse para determinar su actividad antiviral.

El descubrimiento de nuevos fármacos antimicrobianos que matan o inhiben patógenos potencialmente mortales está atrayendo mucha atención debido a la incapacidad e ineficiencia de los antibióticos convencionales. Sin embargo, es pertinente que la nueva clase de terapias tenga una alta eficacia, una actividad de amplio espectro y pocos o ningún efecto secundario sobre la salud humana. En esta dirección, se pueden desarrollar medicamentos utilizando péptidos antimicrobianos (AMP), que forman parte integral de la primera línea de defensa natural de los organismos vivos. Hoy en día, el análisis y modelado de AMP mediante aprendizaje automático/profundo ha cobrado impulso1,2,3,4,5,6,7. Las técnicas de modelado de secuencias basadas en aprendizaje profundo, como las redes neuronales recurrentes (RNN), las redes de memoria a corto plazo (LSTM), las redes convolucionales temporales (TCN)8,9, etc., se pueden utilizar eficazmente para desarrollar modelos robustos para clasificar y descubrir nuevos péptidos terapéuticos como AMP, péptidos anticancerígenos10,11, etc., en proteomas de diversas formas de vida. Tenga en cuenta que el modelado de secuencia es una técnica que ingresa y genera datos secuenciales, que pueden estar en forma de texto, audio, video, etc. Para este propósito, RNN se desarrolló como una arquitectura de aprendizaje profundo para capturar dependencias entre las unidades de un determinado secuencia para hacer predicciones. Sin embargo, no logra capturar las dependencias de largo alcance entre estas unidades debido al problema del gradiente que desaparece. Los LSTM se propusieron como una mejora con respecto a los RNN en el sentido de que superan este problema mediante el uso de un mecanismo de activación (puertas de entrada, salida y olvido) para recordar la correlación entre las unidades en un largo rango. Sin embargo, los LSTM requieren más memoria que los RNN para almacenar resultados parciales. Además, los modelos basados ​​en RNN y LSTM funcionan de forma secuencial, por lo que las unidades de una secuencia determinada (también conocida como pasos de tiempo) no se pueden procesar en paralelo. Sin embargo, estas deficiencias no se presentan en los NTP. Los cálculos realizados por esta arquitectura de aprendizaje profundo se pueden distribuir y paralelizar fácilmente en sistemas de procesamiento de múltiples núcleos y tampoco consume mucha memoria.

Se han creado varios modelos para clasificar los péptidos antivirales (AVP) utilizando estos algoritmos de aprendizaje profundo. Tenga en cuenta que los AVP son una subclase de AMP que atacan al huésped contra virus invasores al atacarlos a ellos o a las células huésped para inhibir la replicación viral. Algunas AVP son virucidas porque inhiben la proteína viral fuera de la célula huésped o compiten por el sitio de enlace en la membrana celular del huésped12. Por el contrario, algunos otros interfieren con diferentes etapas del ciclo de vida viral, como la expresión, replicación, etc. de genes virales. Curiosamente, numerosas AVP están presentes en los proteomas de mamíferos, plantas, peces y otros organismos vivos. Una familia de AVP llamadas ciclótidos que se encuentran en las plantas evita que una amplia gama de virus humanos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)13, el H1N114 y el dengue15, se unan a la membrana celular del huésped. La Cecropina-A derivada de una polilla actúa contra el VIH suprimiendo su expresión genética. De manera similar, una familia de péptidos antimicrobianos (AMP) conocidos como dermaseptinas que se encuentran en las ranas del género Phyllomedusa han mostrado potencial virucida contra el VIH-116. Hablando de AVP derivadas de organismos marinos, una clase de péptidos conocidos como clavaninas inhibe la virulencia del virus del herpes simple (VHS), rotavirus y adenovirus17.

Algunas de las herramientas basadas en aprendizaje profundo creadas para clasificar los AVP son las siguientes. El modelo Deep-AVPpred utiliza redes neuronales convolucionales (CNN) para la predicción y el descubrimiento de AVP18, mientras que DeepAVP19 utiliza tanto bidireccional-LSTM como CNN para lo mismo. En20, los autores realizaron una clasificación de etiquetas múltiples para predecir varias actividades funcionales exhibidas por un péptido (antiviral, anti-VIH, antibacteriano, antifúngico, etc.) utilizando bi-LSTM, CNN y una máquina de vectores de soporte (SVM). Por último, los autores de 21 entrenaron varias arquitecturas de máquina/aprendizaje profundo como Transformers, CNN, bi-LSTM, Random Forests (RF) y Support Vector Machine (SVM) en un conjunto de AVP y encontraron que RF con representaciones de Word2Vec son las más altas. -modelo de rendimiento (iACVP) para predecir péptidos anti-coronavirus. Las arquitecturas de aprendizaje profundo como CNN no logran capturar dependencias de largo alcance entre las unidades de un AVP, es decir, los aminoácidos (AA). Los modelos basados ​​en bi-LSTM evitan este inconveniente, pero no en el caso de secuencias muy largas. Además, entrenar y ajustar un modelo bi-LSTM lleva un tiempo considerable (debido a su ejecución secuencial y su arquitectura no paralelizable) y también consume mucha memoria22. En resumen, un problema importante que enfrentan las redes neuronales profundas es el modo computacionalmente costoso de entrenamiento y operación. En otras palabras, los modelos de aprendizaje profundo consumen muchos recursos computacionales mientras se entrenan. Son de gran tamaño, lo que dificulta mucho su capacitación e implementación en entornos con recursos limitados.

Además de los algoritmos de aprendizaje profundo, los investigadores han estado utilizando algunas propiedades cuantificables de los péptidos (conocidas como propiedades fisicoquímicas, composicionales y estructurales) con algoritmos de aprendizaje automático como SVM, bosques aleatorios (RF), etc., para construir clasificadores AVP. Los autores de 23 utilizaron varias características diseñadas manualmente derivadas de secuencias peptídicas, es decir, motivos, composición de aminoácidos y algunas propiedades fisicoquímicas, para clasificar las AVP. El modelo AntiVPP 1.0 utiliza el algoritmo RF que utiliza características fisicoquímicas y de composición para predecir péptidos antivirales. Pang et al.24 propusieron el modelo AVPiden basado en RF para realizar una clasificación en dos etapas. En la primera etapa, clasifica los péptidos como AVP y no AVP, y en la segunda etapa, predice el potencial de las AVP contra ocho tipos de virus y seis familias de virus. En25, los autores emplearon cuatro algoritmos de aprendizaje automático, a saber, SVM, RF, clasificador basado en instancias y K-star, para realizar la clasificación AVP utilizando propiedades fisicoquímicas con composición de aminoácidos, el perfil binario de residuos, etc. El modelo ENNAVIA26 utiliza características fisicoquímicas y de composición en una arquitectura de red neuronal profunda para clasificar AVP y no AVP. En otro estudio27, los autores utilizaron seis algoritmos de aprendizaje automático para este fin. El modelo PreTP-Stack se construye utilizando diez características y cuatro algoritmos de aprendizaje automático28. Por último, en el modelo FIRM-AVP29, Chowdhury et al. utilizó tres técnicas de aprendizaje automático para construir un clasificador AVP y descubrió que el modelo basado en SVM funciona mejor. El mayor inconveniente de utilizar modelos basados ​​en aprendizaje automático es la carga adicional de crear, recopilar y refinar características diseñadas manualmente que sirven como entrada. Además, los modelos de aprendizaje automático van a la zaga de sus homólogos de aprendizaje profundo en términos de rendimiento cuando el conjunto de datos es grande. Otra deficiencia de estos estudios es que la mayoría de ellos no tienen servidores web dedicados para ayudar a los investigadores de laboratorio húmedo a descubrir y clasificar los AVP30.

Para superar la mayoría de las deficiencias antes mencionadas, proponemos un modelo basado en TCN8,9,22 denominado Deep-AVPiden para la clasificación y descubrimiento de AVP. Las TCN se emplean abundantemente para el modelado de secuencias, ya que son más rápidas que las redes bi-LSTM y también pueden capturar fácilmente dependencias de largo alcance, a diferencia de las CNN. El modelo propuesto está entrenado para identificar AVP en proteínas de diversos organismos como mamíferos, plantas, anfibios, peces, artrópodos, etc. El rendimiento del modelo se ha comparado con los clasificadores de última generación existentes como AVPIden, ENNAVIA, iAMP- CA2L, Meta-iAVP, PreTP-Stack, iACVP y DeepAVP, y los resultados indican que funciona mejor que ellos. Además, también propusimos un modelo alternativo que utiliza convoluciones separables en profundidad que reduce drásticamente la cantidad de parámetros de entrenamiento en comparación con las convoluciones estándar. El modelo que se entrena mediante esta técnica se denomina Deep-AVPiden (DS). Se creó una aplicación web utilizando ambos modelos y se implementó en https://deep-avpiden.anvil.app/. Además de clasificar las AVP, esta aplicación también puede descubrir AVP en proteínas. Para ilustrar el funcionamiento de esta aplicación, encontramos algunas AVP en varias proteínas antivirales que se encuentran en mamíferos, plantas y peces. Las principales contribuciones de este artículo se enumeran a continuación.

Se ha propuesto un novedoso modelo de aprendizaje profundo basado en TCN llamado Deep-AVPiden para distinguir entre AVP y no AVP.

También se ha propuesto un modelo alternativo llamado Deep-AVPiden (DS), que es una versión de Deep-AVPiden que requiere menos computación y memoria, utilizando TCN separables por puntos. Este modelo se puede implementar fácilmente en dispositivos con recursos limitados para descubrir AVP.

Se ha creado e implementado una aplicación web basada en estos modelos en https://deep-avpiden.anvil.app/ con la capacidad de descubrir AVP en secuencias de proteínas para ayudar a los investigadores de laboratorios húmedos.

Utilizando la aplicación, se identificaron 15 AVP en proteínas de plantas, mamíferos y peces y se propusieron para síntesis química y validación experimental.

Los modelos propuestos se han comparado con los clasificadores de última generación y se ha demostrado que funcionan mejor que ellos.

Los modelos propuestos fueron analizados estadísticamente y comparados mediante la prueba t de Student.

El resto del artículo se muestra en la Fig. 1 y se organiza de la siguiente manera. La sección "Materiales y métodos" describe brevemente el conjunto de datos y los métodos utilizados para construir el modelo propuesto, Deep-AVPiden. La sección “Modelo propuesto” contiene una descripción detallada de nuestro modelo. La sección “Resultados y discusiones” comprende la comparación de los modelos propuestos entre sí y con los clasificadores de última generación existentes. Aquí también presentamos las AVP predichas en proteínas antivirales de plantas, mamíferos y peces. Por último, en el apartado “Conclusión”, se han dilucidado las observaciones finales y las perspectivas de futuros trabajos.

La maquetación de la obra propuesta.

En esta sección, describimos el conjunto de datos y la técnica de modelado de secuencia que se utilizó para construir el modelo Deep-AVPiden.

Los modelos propuestos utilizan péptidos como puntos de datos que son básicamente cadenas alfabéticas donde cada letra representa un aminoácido estándar. Los AVP se recopilaron de varias fuentes, como AVPdb31, HIPdb32, la base de datos starPep33,34,35, DRAMP36 y SATPdb37. Los no AVP se tomaron de la base de datos Swiss-Prot38 y AVPdb. Después de recopilar 10.500 AVP y 9.000 no AVP, se realizó la limpieza de datos. Se eliminaron los péptidos que estaban compuestos de aminoácidos no estándar (B, J, O, U, X y Z) y que contenían menos de cinco o más de cincuenta aminoácidos. Luego utilizamos el programa CD-HIT39,40,41 por separado en AVP y no AVP con un umbral de 0,9 para filtrar secuencias similares de AVP y no AVP, respectivamente. Para eliminar cualquier sesgo en el rendimiento debido al desequilibrio en el número de instancias que pertenecen a cada clase, eliminamos aleatoriamente 699 no AVP. El conjunto de datos final consistió en 5414 péptidos (que comprenden 2707 AVP y 2707 no AVP) que luego se subdividieron en entrenamiento (70 % de los puntos de datos), prueba (15 % de los puntos de datos) y validación (15 % de los los puntos de datos) conjuntos.

Los puntos de datos, representados por cadenas alfabéticas, se tokenizaron y convirtieron en cadenas numéricas mediante un mapeo uno a uno de caracteres a enteros. Esto se hizo para convertir la entrada a un formato comprensible por computadora. Dado que el conjunto de datos comprendía cadenas numéricas de diferentes longitudes, para lograr uniformidad, las cadenas con longitudes en el intervalo [5,49] se rellenaron con ceros adicionales hasta que sus longitudes llegaron a ser iguales a 50. Este conjunto resultante de cadenas numéricas se trifurcó en entrenamiento, conjuntos de validación y prueba. Luego, el conjunto de entrenamiento se utilizó para generar una matriz de incrustación de palabras (descrita detalladamente en la sección "Modelo propuesto").

Las técnicas de incrustación de palabras convierten cada palabra (los números que representan residuos de aminoácidos) en un vector de longitud fija. La codificación one-hot (OHE) y word2vec son los métodos más comunes utilizados para este propósito. Hay dos algoritmos populares de word2vec: skip-gram y bolsa continua de palabras (CBoW), que convierten cada palabra (representada por un vector one-hot) en un vector de características de longitud fija utilizando su contexto (que se refiere a las palabras que rodean una palabra determinada en los puntos de datos del conjunto de entrenamiento). Por lo tanto, a las palabras semánticamente similares se les dan representaciones de vectores de características similares.

Las redes convolucionales temporales (TCN) constan de uno o más bloques de capas convolucionales unidimensionales (1D-CONV). En estas capas, las derivaciones de filtro se pueden aplicar en las unidades de entrada o pasos de tiempo de forma no consecutiva. En otras palabras, se utilizan las convoluciones dilatadas, en cuyo caso no es necesario que en una capa 1D-CONV determinada, las derivaciones del filtro deban aplicarse en pasos de tiempo consecutivos. Esto está controlado por el tamaño del factor de dilatación (d), que aumenta el campo receptivo (lo que esencialmente significa que las capas pueden capturar dependencias entre pasos de tiempo en un largo rango).

Las redes convolucionales temporales son de dos tipos: acausales y causales. En los TCN causales, una capa CONV usa solo los pasos de tiempo pasado (1 a t-1) para calcular la salida en un paso de tiempo t, mientras que en los TCN acausales, las unidades pasadas y futuras se usan para este propósito. En este trabajo, se han utilizado NTP causales para construir los modelos. La operación de convolución (C (t)) en la posición t en una capa 1D-CONV causal dilatada con un factor de dilatación de d viene dada por la ecuación. (1)22.

Aquí, x es la entrada a la capa, \(*_d\) es la operación de convolución y f es un filtro 1D de tamaño k. Podemos usar conexiones de salto en un bloque TCN, que se sabe que previenen el problema de gradientes que desaparecen/explotan e incluso pueden usarse para prevenir el problema de degradación y sobreajuste42. Cada bloque residual comprende dos capas 1D-CONV y se introduce una conexión de salto agregando la entrada de un bloque con su salida. Esto convierte un bloque TCN normal en un bloque TCN residual cuya salida (y) es según la ecuación dada.

Aquí, F (x) es la salida de la última capa del bloque TCN y la activación es una función no lineal (por ejemplo, ReLU). Las conexiones de salto permiten que el bloque residual aprenda una función de identidad de la entrada, lo que puede ayudar a estabilizar el proceso de aprendizaje en redes neuronales profundas.

El concepto de convoluciones separables en profundidad (DwSC) surgió debido al creciente interés de la comunidad investigadora en construir modelos pequeños y eficientes. Antes de la concepción de esta idea, los modelos previamente entrenados se comprimían o las redes subyacentes se hacían poco profundas. Por lo tanto, como alternativa, se introdujeron DwSC en 43 y luego se utilizaron con éxito en 44,45 para entrenar ConvNets profundas. Factoriza una operación de convolución estándar en dos partes, es decir, convoluciones en profundidad y convoluciones puntuales, que se describen a continuación.

Convoluciones en profundidad: en esta etapa, se aplica un único filtro a cada canal de entrada por separado. Entonces, si en una operación de convolución estándar, tuviéramos que aplicar N filtros de tamaño 1 X \(f_k\) X \(n_c\) (\(f_k\) es el tamaño de filtro especificado y \(n_c\) es el número de canales) en una matriz 2-D de tamaño 1 XMX \(n_c\), solo se aplicaría un filtro de tamaño 1 X \(f_k\) X 1 en \(n_c\) canales por separado para obtener una salida de tamaño 1 X \(M'\) X \(n_c\).

Convoluciones puntuales: se aplica una capa convolucional 1 X 1 que comprende N filtros de tamaño 1 X 1 X \(n_c\) en la salida de las convoluciones profundas. IT=t da una salida de tamaño 1 X \(M'\) X N.

Este tipo de factorización reduce la cantidad de parámetros de entrenamiento utilizados en la red, lo que conduce a una reducción considerable en la cantidad de cálculos durante la fase de entrenamiento del modelo. El modelo resultante se entrena en menos tiempo, consume menos espacio y se puede entrenar e implementar de manera eficiente en plataformas con recursos limitados, incluidos los dispositivos móviles.

Como se muestra en la Fig. 2, el modelo Deep-AVPiden consta de muchas capas que se describen a continuación.

La arquitectura profunda AVPiden.

Capa de incrustación: en este trabajo, se utilizó el algoritmo skip-gram para construir una matriz de incrustación de palabras para 20 residuos de aminoácidos estándar utilizando los puntos de datos contenidos en nuestro conjunto de entrenamiento. Esta capa convierte la cadena numérica en una matriz de características (50,512) (donde el primer elemento indica el tamaño de cada cadena numérica y el otro elemento es el tamaño de la representación vectorial de características de longitud fija de un aminoácido).

Capa de abandono espacial: esta capa realiza la regularización eliminando columnas (marcos) de la matriz de características en lugar de elementos individuales. Esta capa se prefiere a la capa de exclusión normal cuando la correlación entre los fotogramas es alta. El modelo Deep-AVPiden emplea una capa de abandono espacial 1D después de la capa de incrustación (con una tasa de abandono de 0,5).

Bloques TCN: este modelo utiliza una arquitectura TCN causal dilatada. Contiene dos bloques TCN paralelos que constan de capas 1D-CONV con una conexión de salto. La diferencia entre ambos bloques radica en el tamaño de los filtros utilizados en ellos. Estas capas emplearon unidad lineal rectificada (ReLU) como función de activación. Usamos capas de normalización por lotes entre capas para estabilizar el proceso de aprendizaje. En cuanto al factor de dilatación d, aumenta en las capas consecutivas en un factor de 2 (hemos utilizado d= 1, 2 y 4).

Capa de agrupación promedio global (GAP): se utiliza una capa 1D-GAP después de cada bloque TCN. Calcula el promedio del mapa de características obtenido de los bloques TCN.

Capa de concatenación: simplemente combina la salida de las dos capas GAP para su posterior procesamiento.

Capa densa con omisión: Se ha incorporado una capa densa después de la capa de concatenación. Contiene 64 unidades y utiliza ReLU como función de activación. Después de esta capa, se incorpora una capa de omisión para evitar un ajuste excesivo.

Capa de salida: esta capa consta de una neurona que utiliza la función sigmoidea para su activación. La salida de esta neurona es un número real que se encuentra en el intervalo [0,1]. Un péptido se predice como AVP si la producción es mayor o igual a 0,5.

Además de entrenar el modelo utilizando convoluciones estándar, se utilizaron convoluciones separables en profundidad para construir un modelo más eficiente (en términos de cálculo y espacio de almacenamiento). En otras palabras, se han propuesto dos modelos en los que un modelo comprende redes TCN residuales que utilizan convoluciones estándar. Por el contrario, el otro se construyó reemplazando las capas 1D-CONV en los bloques TCN con capas convolucionales puntuales y en profundidad. Estos modelos han sido comparados y discutidos en la sección “Resultados y discusiones”.

Esta sección presenta los detalles sobre la configuración utilizada para entrenar los modelos, seguida de su comparación con los modelos de última generación basados ​​en las métricas de rendimiento especificadas. Además, se ha realizado y elaborado un estudio piloto de la aplicación web gratuita utilizando algunas secuencias de proteínas representativas que se encuentran en varios organismos.

Los modelos propuestos se entrenaron en un nodo de cómputo que tiene procesadores de CPU Intel-Xeon Skylake 6148 de 2,4 GHz con RAM de 192 GB y unidades de procesamiento gráfico NVIDIA V100 con 16 GB de RAM. Usamos Python para codificar y ciertas bibliotecas como Keras con Tensorflow46 como backend y la biblioteca Keras-TCN47. Estos modelos se compararon utilizando un conjunto de pruebas con varios clasificadores de última generación como DeepAVP19, AVPIden24, iAMP-CA2L20, ENNAVIA26, Meta-iAVP27, PreTP-Stack28 e iACVP21. Tenga en cuenta que hemos comparado solo aquellos modelos que han eliminado secuencias idénticas y homólogas de su conjunto de datos, lo cual es importante para evitar cualquier sesgo en el rendimiento de un modelo. Además, ENNAVIA y AVPIden solo clasifican secuencias con longitudes en el intervalo [7,40] y [8,50], respectivamente. Además, iACVP clasifica secuencias que tienen más de 5 residuos AA. Entonces, cuando se ejecutaron estos modelos, el conjunto de prueba se seleccionó según sus especificaciones. Además, después de obtener los resultados de iAMP-CA2L, se observó que este modelo a veces no etiqueta el tipo funcional de un AMP (es decir, si el AMP clasificado es antibacteriano o antiviral, etc.). Entonces, para evitar cualquier ambigüedad, eliminamos dichas instancias del conjunto de prueba mientras brindamos los resultados para iAMP-CA2L.

Los modelos se compararon según ciertas métricas de rendimiento, como la exactitud, la precisión y el área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC-ROC). Todas estas métricas se pueden expresar en términos de Verdaderos Positivos (TP, o la cantidad de AVP que se identificaron correctamente), Falsos Positivos (FP, o la cantidad de no AVP que se identificaron incorrectamente como AVP), Verdaderos Negativos (TN). , o la cantidad de AVP que se identificaron correctamente), Falsos Negativos (FN, o la cantidad de AVP que se identificaron incorrectamente como no AVP). Es evidente que el modelo Deep-AVPiden supera a otros modelos por un margen significativo.

Al construir el modelo, se consideraron los NTP tanto causales como acausales. Sin embargo, no hubo mucha diferencia en su desempeño, como se menciona en la Tabla 1, y la precisión media, el recuerdo y el AUROC del modelo construido utilizando las convoluciones causales fueron mayores que su contraparte acausal. Por lo tanto, se utilizaron TCN causales para construir el modelo Deep-AVPiden. Los resultados de rendimiento dados por varios modelos de última generación, incluidos Deep-AVPiden y Deep-AVPiden (DS), se presentan en la Tabla 2. Es evidente que ambos modelos superan a otros por un margen significativo con respecto a todas las métricas de desempeño. Las matrices de confusión para diferentes modelos se muestran en la Fig. 3. Aquí, se observa que los modelos propuestos dan más TP y TN y menos FP y FN que otros.

Matrices de confusión obtenidas para varios modelos, incluido Deep-AVPiden, en el conjunto de prueba.

Aparte de esto, también es necesario conocer los pros y los contras de ambos modelos. Como se desprende claramente de la Fig. 3, Deep-AVPiden funciona mejor que el modelo Deep-AVPiden (DS). Para comprobar la significación estadística de la diferencia en el rendimiento de los modelos propuestos se ha utilizado la prueba t de Student. Las hipótesis nula (\(H_0\)) y alternativa (\(H_1\)) se dan en las ecuaciones. (8–9). La Tabla 3 presenta los resultados de esta prueba estadística. Tenga en cuenta que, en la prueba t, si el valor p es menor que el nivel alfa elegido (aquí, 0,05), entonces se puede afirmar que existe una diferencia entre las medias de los clasificadores comparados.

Dado que el nivel alfa es mayor que el valor p en el caso de todas las métricas, se puede decir que \(H_0 (precisión), H_0 (precisión), H_0 (recordación), H_0 (AUC)\) no son ciertas. . En otras palabras, la diferencia de medias de todas las métricas de desempeño utilizadas para evaluar ambos modelos es estadísticamente significativa. Hay otros atributos deseables que es necesario mencionar aquí. Como se menciona en la Tabla 4, el tamaño y la cantidad de parámetros entrenables de Deep-AVPiden son aproximadamente 2,5 veces mayores que los de Deep-AVPiden (DS). Por lo tanto, aunque este último va un poco por detrás del primero en términos de rendimiento, es fácilmente entrenable e implementado en dispositivos con limitaciones computacionales. En otras palabras, consume menos recursos computacionales y espacio de almacenamiento. En conclusión, ambos modelos tienen sus propios méritos y, por lo tanto, pueden usarse según la conveniencia y las limitaciones del entorno en el que deben invocarse. Por ejemplo, si el servidor en el que queremos desplegar el modelo es un teléfono móvil, es mejor utilizar Deep-AVPiden (DS). En todos los demás casos, se puede utilizar el modelo Deep-AVPiden.

Se ha implementado una aplicación web de libre acceso basada en Deep-AVPiden (y Deep-AVPiden (DS)) en https://deep-avpiden.anvil.app. Usándolo, se han descubierto algunas AVP en las proteínas antivirales de varios mamíferos, plantas y peces. Estas proteínas antivirales pertenecen a diferentes familias, incluida la proteína inactivadora de ribosomas (RIP), la proteína de unión a ARN (RBP) y la proteína similar a Dicer (DCL), entre otras. Los RIP tienen actividades enzimáticas (N-glucosidasa, RNasa y DNasa) que pueden dañar los ribosomas e interferir con la traducción de proteínas. Las RBP, como su nombre indica, se unen a su ARN objetivo e inhiben la traducción y replicación de los virus de ARN. Las proteínas que pertenecen a la familia DCL realizan el silenciamiento del ARN escindiendo la región del ARN bicatenario (ARNds) de los ARN monocatenarios (ARNss)48. Las proteínas antivirales vegetales pertenecientes a estas familias, como la proteína antiviral de hierba carmín (PAP), la proteína antiviral de Phytolacca insularis (PIP), DCL4, Arabidopsis Pumilio-5 (APUM5), trichosantina, etc., muestran actividad antiviral contra virus de plantas como el de la patata. virus Y (PVY), virus X de la patata (PVX), virus del mosaico del pepino (CMV), virus del enrollamiento de la hoja de la patata (PLRV), virus del mosaico del nabo (TuMV), etc.

Representaciones alfa-helicoidales de AVP descubiertas en proteínas de plantas, mamíferos y peces.

Gráficos de dispersión que muestran la distribución de AVP predicha en las proteínas antivirales (a) de plantas, (b) de mamíferos y (c) de peces, junto con las AVP y las no AVP en el conjunto de entrenamiento.

Los interferones (IFN) son glicoproteínas antivirales que se pueden clasificar (según la estructura de los receptores en la superficie celular) en tres familias: IFN tipo I, II y III. Las proteínas codificadas por los genes IFN-alfa tienen actividades antivirales conocidas y se utilizan activamente en el tratamiento de las infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1)49,50 ,51. Además, las proteínas con motivo tripartito (TRIM), tipo ubiquitina (Ubl), peroxiredoxina-1 (PRDX1) y Mx que se encuentran en los peces utilizan distintos mecanismos para inhibir la entrada, replicación y diseminación del VHC, VIH-1, etc.52. 53,54. Algunas secuencias de proteínas mencionadas en la Tabla 5 se ingresaron en la aplicación web implementada con las siguientes especificaciones.

Modelo: Deep-AVPiden (DS)

Puntuación de probabilidad: 0,90

Longitud mínima de AVP deseados: 10

Longitud máxima de AVP deseados: 30

Después de descubrir AVP en estas proteínas, se empleó la herramienta BLAST disponible en http://www.camp3.bicnirrh.res.in/ncbiBlast/55 para confirmar si los AVP descubiertos tenían alguna similitud de secuencia con los AMP validados experimentalmente presentes en bases de datos públicas. . Luego, se seleccionaron y mencionaron en la Tabla 5 los AVP con suficiente similitud con los AMP anotados. Aparte de esto, el método utilizado para validar estos AMP y las posiciones de AA similares con los AVP descubiertos se destacan en la Tabla 6. Las representaciones alfa-helicoidales Algunos de estos péptidos se muestran en la Fig. 4 utilizando una herramienta en línea disponible en https://heliquest.ipmc.cnrs.fr/56. La longitud de la flecha en las representaciones de hélice alfa es directamente proporcional al momento hidrofóbico. Se encontró en 57 que si el momento hidrofóbico es alto, denota que el péptido tiene una alta eficiencia de penetración (puede matar/inhibir fácilmente su objetivo). En general, se puede observar que las AVP descubiertas tienen un alto momento hidrofóbico. Es muy probable que estas AVP tengan un buen potencial antiviral, y lo mismo puede comprobarse sintetizándolas químicamente en laboratorios. Se puede observar que la longitud de las AVP descubiertas es mucho menor que la de sus proteínas originales. Por lo tanto, esta herramienta identifica de manera eficiente la región antiviral central de una proteína determinada que es responsable de su actividad antiviral. Además, realizamos CD-HIT con un umbral de 0,9 en las AVP encontradas en cada proteína por separado e intentamos visualizar su distribución con respecto a las AVP presentes en nuestro conjunto de entrenamiento. Para ello se ha utilizado la técnica del mapeo isométrico58. La visualización 2D de estos puntos de datos se presenta en la Fig. 5, donde se puede observar que los AVP predichos y los AVP presentes en el conjunto de entrenamiento tienen distribuciones similares. Por lo tanto, se supone que las AVP descubiertas muestran una buena actividad antiviral, que puede confirmarse mediante síntesis y validación experimental.

En este trabajo, se ha propuesto el modelo Deep-AVPiden para identificar AVP en varias secuencias de proteínas para acelerar la tarea de descubrimiento de fármacos antivirales. Es un modelo de aprendizaje profundo basado en TCN que predice si un péptido determinado es antiviral o no. Toma péptidos (cadenas alfabéticas) como entrada, los convierte en matrices de características y genera una puntuación de probabilidad para ellos, que se utiliza para interpretar su potencial antiviral. Además de esto, utilizamos convoluciones separables en profundidad para construir otro modelo computacional y espacialmente eficiente llamado Deep-AVPiden (DS), que se puede implementar en dispositivos con recursos limitados. Los modelos Deep-AVPiden y Deep-AVPiden (DS) tienen una precisión del 90% y 89%, respectivamente, lo que es mucho mejor que el rendimiento de los clasificadores existentes.

Además, se ha implementado una aplicación web en https://deep-avpiden.anvil.app/ donde los usuarios pueden ingresar diferentes proteínas y encontrar AVP con buen potencial antiviral. Después de elegir quince proteínas antivirales que se encuentran en varios mamíferos, plantas y peces, nuestra aplicación descubrió y presentó algunas AVP que supuestamente tienen un buen potencial antiviral (sujetas a validación y análisis experimental). En el futuro, nos gustaría utilizar otras técnicas de modelado de secuencias de última generación, como transformadores, para construir modelos de clasificación. Además, se puede considerar el diseño de un clasificador de etiquetas múltiples de dos niveles para AVP. Un clasificador de este tipo predeciría si un péptido es antiviral o no en la primera etapa y luego lo clasificaría según su familia de virus objetivo en la segunda etapa.

Los conjuntos de datos analizados durante el estudio actual estarán disponibles previa solicitud razonable de los autores de este estudio.

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Departamento de Ingeniería y Ciencias de la Computación, Instituto Indio de Tecnología (BHU) Varanasi, Varanasi, Uttar Pradesh, 221005, India

Vishakha Singh y Sanjay Kumar Singh

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VS conceptualizó la idea, la ejecutó y escribió el manuscrito. SKS supervisó el trabajo, organizó los recursos y revisó el manuscrito.

Correspondencia a Vishakha Singh o Sanjay Kumar Singh.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Singh, V., Singh, SK Una técnica de aprendizaje profundo basada en redes convolucionales temporales separables para descubrir medicamentos antivirales. Informe científico 13, 13722 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40922-y

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Recibido: 09 de abril de 2023

Aceptado: 18 de agosto de 2023

Publicado: 22 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40922-y

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